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这项新技术 助推生物制品进入粉末给药时代?
2020.10.09来源:药明康德

  采用薄膜冻干(thin film freezing)技术,将生物制品制成粉末的新方法,有望实现灵活的递药形式,提高功效,破解冷链成本难题。在COVID-19大流行背景下,薄膜冻干技术来得正当其时。

  Robert O. (“Bill”) Williams III博士是德克萨斯大学奥斯汀分校(UT-Austin)药学院分子药物与递药系主任,在递药、工艺与生物技术领域拥有49项专利。适用范围很广的薄膜冻干技术是他的最新成就之一,有望运用于大分子、小分子、疫苗、植物药,同时保持治疗和成本优势。该项目是与UT-Austin化学工程教授Keith P. Johnston博士,以及陶氏化学公司合作开发,目的是提高水溶性差的药物的递药性。当这一项目的知识产权重新回到UT-Austin时,引起了该校校友、Lung Therapeutics公司总裁、CEO Brian Windsor博士的注意。Windsor博士获得了该产品的知识产权授权许可,决定围绕这个产品新组建TFF Pharmaceuticals公司,TFF的名称,来自于薄膜冻干(thin film freezing)的英文名称。

  薄膜冻干的工作原理

  薄膜冻干(TFF)的工艺相对简洁。TFF公司采用一种有效成分,将小分子药物,或是诸如DNA、RNA或疫苗之类的生物制品,溶解在纯水或与有机助溶剂混合的水中。TFF使用惰性载体转运活性成分进入,迅速将溶液冷冻成小于500微米的薄膜。这一知识产权的亮点在速度方面,快速冻结将分子锁定在阻止降解的状态,成为这一工艺过程的关键所在。接着将冷冻的溶剂升华,留下精细粉末,这种粉末,可以很好地用于吸入给药、鼻腔给药,或复溶为注射剂。

  Williams博士承认,大家最初是担心这项技术对生物制品的影响。如果冷冻速度不够快,就会使蛋白质和多肽分子变性。TFF方法可以在50到2000毫秒之间的任何时间,使得与表面接触的液滴冻结,因此大幅减少所需的表面积与体积比。当溶液结晶时,就会形成一种几乎完全是高活性药物的粉末。

  克服喷雾干燥、冻干不足,改善功效?

  喷雾干燥是一种已经使用了几十年的常用技术,利用热量蒸发形成干粉。但喷雾干燥技术产生的粉末孔隙度不够大,无法实现有效的肺深层递药。与薄膜冷冻相比,喷雾干燥更容易生成设计不良的颗粒。另一方面,冻干等较慢的方法,需要将蛋白质或多肽长时间暴露于界面,增加分子降解风险,以及引入污染物的可能性。薄膜冷冻的冷却速度,比通过冻干冷冻的速度快100到1000倍,使得表面积与体积比减小。

  Dale Christensen博士是TFF公司的临床顾问,他从一开始就参与到相关工作中。这家公司的干粉可吸入产品,最初拟用于治疗受损和患病的肺,以及肺移植后的器官排斥反应。随着公司的发展,这项技术的用途已经超越最先的估计范围。Christensen博士表示,正在寻找可以从鼻内、眼内与局部给药中受益的适应症。适当大小的颗粒形成的稳定粉末,可以递药到肺的所有部位,与皮下递药相比,优势明显。对于粘膜免疫,人体利用IgA?;の赋Φ烂庖吡?,以抵抗具有传染性的有机体。通过注射接种的传统疫苗,往往会绕过粘膜表面,因此无法引起IgA反应。这或许能够解释,为什么一些疫苗并不适用于呼吸道疾病。如果采用适用的粉末,将活的或灭活病毒递送到肺部,并在该部位产生抗原,通过IgA与继发性IgG响应,从而产生全身?;ぷ饔?。

  ITT公司CEO Glenn Mattes先生认为,功效的提高与疫苗和治疗药物的成本效益直接相关。以较低的剂量递药到肺部,疗效更好,不良事件特征也会改善。以通常用于治疗肺曲霉病的抗真菌药为例,这些药物在很长一段时间内静脉内给药,后来过渡为口服给药。这些药物会导致肝毒性和肝酶升高。接受推荐剂量的患者中,有20%患有受到视力障碍困扰,例如模糊和复视,这通?;岬贾滤侵兄怪瘟?。这些药物还抑制代谢其它药物的系统,导致强烈的药物-药物相互作用。对于肺曲霉病,采用传统的抗真菌药物治疗,会导致胃肠道药物浓度高,血液中生物利用度要达到50-80%,才会有10%进入肺部?;痪浠敖?,如果给药200 mg,全身吸收可能有150 mg,只有10到20 mg会进入肺部。而使用TFF技术,将能够直接向肺部递药80 mg剂量,不会导致肺功能下降,也不会产生视觉障碍与肝毒性。采用TFF技术制成的粉剂,可以只使用口服传统剂量的40%,直接向肺部提供更大的治疗剂量,还可以消除不良副作用。

  破解冷链成本难题

  在某些情况下,疫苗成本的80%可以归因于冷链所需的温度控制。将液态疫苗制成粉末,将大幅降低仓储与运输成本。例如,两种领先的mRNA疫苗需要-20至-80℃的温度才能保持活力。Mattes先生表示,在至少一个例子中,经薄膜冷冻制成的干粉,在25℃下保存长达6个月时,证明能够保持活性药物成分的活性与稳定性。正在深入探索中TFF的潜在优势,受到业界关注。TFF公司正在与十几家大型医药公司合作,对生物制品与COVID-19疫苗开展技术检测。这些大型医药公司中,很多都尝试过喷雾干燥,但发现喷雾干燥并不适用于siRNA、质粒DNA和mRNA。

  TFF公司目前正在与20家公司就疫苗、生物制品、新化学实体与植物药展开合作,包括与相关公司签订材料转让协议和工作说明书。TFF公司自己也在开发用于治疗侵袭性肺曲霉病的伏立康唑干粉制剂,用于实体器官移植的免疫抑制药物他克莫司,以及用于治疗COPD和哮喘的吸入性干粉药物组合产品。这些在研产品在505(b)(2)注册审批途径下申报。

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